پیشینه تحقیق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی دارای ۸۳ صفحه می باشد فایل پیشینه تحقیق به صورت ورد  word و قابل ویرایش می باشد. بلافاصله بعد از پرداخت و خرید لینک دنلود فایل نمایش داده می شود و قادر خواهید بود  آن را دانلود و دریافت نمایید . ضمناً لینک دانلود فایل همان لحظه به آدرس ایمیل ثبت شده شما ارسال می گردد.

فهرست مطالب

۲-۱-۱٫ مقدمه    ۵
۲-۱-۲٫ تاریخچه    ۶
۲-۱-۳٫التهاب    ۸
۲-۱-۳-۱٫ علایم التهاب    ۸
۲-۱-۳-۲٫ مدیاتورهای التهاب    ۹
۲-۱-۳-۳٫ پاسخ التهابی    ۹
۲-۱-۴٫ ایکوزانوئیدها    ۱۰
۲-۱-۴-۱٫ تعریف    ۱۰
۲-۱-۴-۲٫ ساختمان و بیوسنتز    ۱۱
۲-۱-۵٫ مسیر سیکلواکسیژناز    ۱۴
۲-۱-۵-۱٫ پروستاگلاندینها    ۱۸
۲-۱-۵-۱-۱٫ تاریخچه    ۱۸
۲-۱-۵-۱-۲٫ ساختمان    ۱۸
۲-۱-۵-۲٫ اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها    ۱۹
۲-۱-۵-۲-۱٫ نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب    ۲۱
۲-۱-۵-۳٫ آنزیم سیکلواکسیژناز وایزوفرمهای آن    ۲۱
۲-۱-۵-۳-۱٫ ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرمهای آنزیم سیکلواکسیژناز    ۲۲
۲-۱-۵-۳-۲٫ ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز    ۲۳
۲-۱-۵-۳-۳٫ جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی آنزیم در انتهای فوقانی کانالی عمیق قرار گرفته که از ناحیه متصل شونده به غشا به سمت ناحیه کاتالیتیک گسترش پیدا کرده است.(شکل ۲-۷)    ۲۵
۲-۱-۵-۳-۴٫ مقایسه جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی COX-1 و COX-2    ۲۷
۲-۱-۵-۳-۵٫ مقایسه ی COX-1  و COX-2 در اتصال به مهارکنندههای سیکلواکسیژناز    ۲۹
۲-۱-۵-۳-۶٫ بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم  COX-1 و مهار کننده    ۳۰
۲-۱-۵-۳-۷٫ بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم COX-2- مهار کننده    ۳۱
۲-۱-۶ .مهار کننده های سیکلواکسیژناز    ۳۳
۲-۱-۶-۱ .مهار کننده های کلاسیک (غیرانتخابی)    ۳۴
۲-۱-۶-۱-۱٫ طبقه بندی ساختمانی مهارکنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز    ۳۴
۲-۱-۶-۱-۱-۱٫ سالیسیلاتها    ۳۸
۲-۱-۶-۱-۱-۲٫آریل آلکانوئیک اسیدها    ۳۹
۲-۱-۶-۱-۱-۳ . N– آریل آنترانیلیک اسیدها (فناماتها)    ۴۰
۲-۱-۶-۱-۱-۴٫ انوئیک اسیدها (اکسیکامها)    ۴۱
۲-۱-۶-۱-۲٫ مکانیسم مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی    ۴۲
۲-۱-۶-۱-۳٫ کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز    ۴۳
۲-۱-۶-۱-۳-۱٫ فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی    ۴۳
۲-۱-۶-۱-۳-۲٫ اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی    ۴۴
۲-۱-۶-۱-۳٫ عوارض جانبی مهارکنندگان غیرانتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز    ۴۴
۲-۱-۶-۱-۴-۱٫ عوارض گوارشی    ۴۵
۲-۱-۶-۱-۴-۲٫ عوارض پوستی:    ۴۷
۲-۱-۶-۱-۴-۳٫ عوارض کلیوی:    ۴۷
۲-۱-۶-۱-۴-۴٫ عوارض کبدی:    ۴۸
۲-۱-۶-۱-۴-۵٫ اثرات داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی بر پلاکتها:    ۴۸
۲-۱-۶-۱-۴-۶٫ واکنش حساسیت به نور:    ۴۸
۲-۱-۶-۲٫ مهارکنندههای انتخابی COX2    ۴۸
۲-۱-۶-۲-۱٫ طبقه بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی COX-2    ۴۹
۲-۱-۷٫ مسیر لیپوکسیژناز    ۵۰
۲-۱-۷-۱٫ لکوترینها    ۵۰
۲-۱-۷-۱-۱٫ بیوسنتز    ۵۱
۲-۱-۷-۱-۲٫ اثرات بیولوژیک لکوترینها    ۵۴
۲-۱-۷-۱-۳٫ اثرات لکوترینها در فرآیند التهاب    ۵۵
۲-۱-۷-۲ .مهارکنندههای لکوترینها    ۵۶
۲-۱-۷-۲-۱٫ آنتیاکسیدانها    ۵۶
۲-۱-۷-۲-۲٫ شلات کنندههای آهن    ۵۷
۲-۱-۷-۲-۳ .مهار کنندههای رقابتی    ۵۸
۲-۱-۷-۲-۴-مهارکننده های FLAP    ۵۹
۲-۱-۷-۲-۵٫ آنتاگونیست رسپتور لکوترینها    ۶۰
۲-۱-۸ .مسیرهای غیر آنزیماتیک    ۶۱
۲-۱-۸-۱ .مسیر ایزوپروستان    ۶۱
۲-۱-۸-۲ .مالون دی آلدهید    ۶۴
۲-۱-۸-۳- ۴٫ هیدروکسی نوننال ۴-Hydroxynonenal    ۶۵
۲-۱-۸-۴٫ نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی    ۶۶
۲-۲-۱٫بررسی مطالعات دیگران در این زمینه:    ۶۹
منابع    ۷۴

منابع

۱)Warner TD,Mitchell J.A.Cyclooxygenase-3:Filling in the gaps toward a COX continuum. Proc. Natl. Acad. Sci.2002; 99:p.13371-13373

۲) Pairet M, Ryn JV. COX-2 inhibitors. In: Milestones in Drug Therapy. First edition. 2004.p. 1-14

۳) Dannhardt G, Keifer W. Cyclooxygenase inhibitors: current status and future prospects. Eur. J. Med. Chem. 2001; 36:p.109-126

۴) Gilory DW, Tomlinson A, Willoughby DA. Cyclooxygenase may contribute to the resolution of inflammation. Eur. J. phrmacol. 1998; 355:p.211-217

۵) Scott G. Stewart, Marta E. Polomska,anti inflammatory a new analog thalidomide.2002; 28:p.2375-2382

۶) Foegh ML, Ramwell PW. The eicosanoids:prostaglandins,thromboxanes, leukotrienes, and related compounds.Frust DE, Munster T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs, nonopioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung^, Basic & Clinical Pharmacology.New York: McGraw-Hill;2001 .pp.311-325 , 596-623

۷) Gelott F, Laufer S. Anti- inflammatory drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual inhibition concept. Pharmacol. Res. 2001;43:429-436

۸) Funk CD. Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology. Science. 2001; 294 (5548):p.1871-1875

۹) Nies AS, Gresser M. J. Cyclooxygenase-2 inhibitors. Adv. Pro. Chem. 2001;56, p.115-141

۱۰) Borne RF. Nonsteroidal anti-inflammatory agents. In: Williams DA.LemkeTL, Foye’s Principal of Medicinal Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.p. 751-793

۱۱) Roberts LJ, MorrowJ D. Analgesic-antipyretic and anti-inflammatory agentand drug employed in the treatment of gout. In: Hardman, LG. Limbird, LE. Goodman Gilman, A. eds. Goodman & Gilman’s pharmacological Basis Of Therapeutics. New York: McGraw-Hill; 2001.p. 687-731

۱۲) Dannhardt G, LauferS. Structural approaches to explain the selectivity of COX-2 inhibitors.Curr.Med.Chem.2000;7:p.1101-1112

۱۳) Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for Aspirin-Like drugs. Nature.1971; 231: 232-235

۱۴) Fu JY,[et al].The induction and suppression of prostaglandine H₂ synthase (cyclooxygenase) in human monocytes.J.Biol.Chem.1990;265:p. 16737-16740

۱۵) Ristimaki A , Narko K, Hla T. Down- regulation of cytokine- induced cyclooxygenase-2 transcript isofroms by dexamethasone: evidence posttranslational regulation. Biochem. J. 1996;318:p. 325-331

۱۶)۵Griag CR, Stitzel RE. Modern Pharmacology. 3 ^rd ed. London: Little and Brown company, Boston; 1990. PP . 509,517,521-522

۱٫ مقدمه

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به ۳۵۰۰ سال پیش باز می‌گردد.(۵)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین  NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (۶) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه ۱۹۷۰ روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG₂ را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH₂ که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.

این مکانیسم عمل NSAIDها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می‌دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از NSAIDها استفاده می‌کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم‌های گوارشی رنج می‌برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می‌توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (۷)

مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین‌های محافظ (محصولاتCOX–۱ ) را مهار می‌نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپوکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه‌ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده‌ی COX به نام NS398 باعث افزایش سطح LTB₄ به میزان۴ برابر مقدار اولیه می‌شود.(۸)

با توجه به نقشی که لکوترین‌ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می‌شود.

به عنوان مثال، لکوترین‌هایی مانند LTC₄ دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می‌دهند و سبب آسیب بافتی می‌شوند.

LTB₄ نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت‌ها به منطقه آسیب‌دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی می‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال‌های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می‌گردد.(۹) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(۱۰)

بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (۱۱ و ۱۲).

۲-۱-۲٫ تاریخچه

از دوران باستان تا قرن ۱۹، ترکیباتی از مواد گیاهی حاوی سالیسیلات به ویژه پوست درخت بید در درمان تب و درد مصرف می‌شدند.(۱۳) جزء فعال پوست درخت بید، یک گلیکوزید تلخ به نام سالیسین است که در اثر هیدرولیز به گلوکز و سالیسیلیک اسید تبدیل می‌شود.(۱۴)

در سال ۱۸۷۵ سدیم سالیسیلات به عنوان ضد تب برای درمان تب روماتوئیدی معرفی گردید.(۱۵) پس از اثبات اثرات ضد التهابی استیل سالیسیلیک اسید این ترکیب در سال ۱۸۹۹ تحت عنوان آسپرین به دنیای پزشکی معرفی گردید. این ترکیب هنوز هم به میزان وسیعی در درمان درد، تب و التهاب استفاده می‌شود. در دهه‌های بعد چندین NSAID دیگر مانند فنیل بوتازون (۱۹۴۹)، ایندومتاسین (۱۹۶۳) و ایبوپروفن (۱۹۶۹) گسترش یافتند اما کشف مکانیسم عمل این داروها تا سال ۱۹۷۱ ناشناخته ماند.(۱۶)

در این سال Sir John Vane آنزیم سیکلواکسیژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامی این ترکیبات معرفی کرد.(۱۷)

Needleman مشاهده کرد که مقدار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) در بافت‌های التهابی به میزان قابل توجهی بالاتر از مقدار آن در بافت‌های طبیعی است.از طرفی بعدها مشخص شد که لیپوپلی ساکارید موجود در اندوتوکسین به طور قابل توجهی باعث تحریک فعالیت آنزیم سیکلواکسیژناز و به دنبال آن تولید پروستاگلاندین در مونوسیت‌ها می‌گردد.(۱۸)

مطالعات بعدی در این زمینه نشان داد که دگزامتازون و یا سایتوکین‌های ضدالتهابی می‌توانند جلوی سنتز پروستاگلاندین‌ها را از طریق مهار بیان ژنی آنزیم سیکلواکسیژناز که لیپوپلی ساکارید موجب القاء آن شده بود را بگیرند.(۱۹) به دنبال این مشاهدات Needleman و همکارانش پیشنهاد کردند که آنزیم سیکلواکسیژناز دارای ایزوفرم ثانویه و قابل القایی (COX– ۲) نیز می‌باشد. از سوی دیگر اخیراً Dansimmons و همکارانش کشف گونه جدیدی از آنزیم سیکلواکسیژناز را با عنوانCOX– ۳  گزارش کرده‌اند که می‌تواند هدف درمانی استامینوفن و دیگر داروهای ضد تب و ضد درد باشد.

۲-۱-۳٫التهاب

هنگامی که آسیب بافتی بر اثر باکتری‌ها و ضربه‌ها یا تروما و مواد شیمیایی و گرما یا هر پدیده‌ی دیگر به وجود می‌آید و مواد متعددی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند موجب بروز تغییرات ثانویه بسیار شدیدی در بافت‌ها می‌گردند. تمامی این مجموعه تغییرات بافتی التهاب یا آماس inflammation نامیده می‌شود. در واقع التهاب پروسه‌ای است که در طی آن گلوبولهای سفید از ورود عفونت و عوامل خارجی نظیر باکتری و ویروس به بدن جلوگیری می‌کنند. زمانی که التهاب رخ می‌دهد برای محافظت از بدن مواد شیمیایی از گلبول‌های سفید به داخل خون و یا بافت‌های تحت تاثیر قرار گرفته آزاد می‌شوند. این آزاد شدن مواد شیمیایی جریان خون را به ناحیه‌ی زخم و عفونت افزایش می‌دهد. و ممکن است منجر به سرخی و گرمی شود. برخی از انواع مواد شیمیایی منجر به تراوش مایع به بافتها می‌شوند که این امر خود منجر به تورم می‌گردد. این روند محافظتی ممکن است اعصاب را تحریک کرده و موجب درد نیز بشود. (۲۳ و ۲۴)

۲-۱-۳-۱٫ علایم التهاب

۱-اتساع رگ‌های خونی موضعی که حاصل آن افزایش جریان خون موضعی است.

۲-افزایش نفوذپذیری مویرگ‌ها همراه با نشت مقادیر زیاد مایع به داخل فضاهای میان بافتی

۳- غالباً لخته شدن مایع در فضاهای میان بافتی به علت وجود مقادیر بیش از حد فیبرینوژن و سایر پروتئین‌هایی که از مویرگ‌ها نشت می‌کنند.

۴- مهاجرت تعداد زیاد گرانولوسیت‌ها و مونوسیت‌ها به داخل بافت‌ها

۵- تورم سلول‌های بافتی (۱۵)

۲-۱-۳-۲٫ مدیاتورهای التهاب

تعدادی از فراورده‌های متعدد بافتی که موجب بروز این واکنش‌های التهابی می‌شوند عبارتند از:

برادی کینین و سروتونین و پروستاگلاندین‌ها و چندین فرآورده مختلف ناشی از واکنش سیستم کمپلمان و فراورده‌های ناشی از واکنش سیستم لخته کننده‌ی خون و مواد هورمونی متعدد موسوم به لنفوکاین‌ها که توسط سلول‌های T حساس شده آزاد می‌شوند. برخی از این مواد سیستم ماکروفاژی را قویا فعال می‌نماید و در ظرف چند ساعت ماکروفاژها شروع به خوردن بافت‌های آسیب‌دیده می‌کنند. (۱۰)

۲-۱-۳-۳٫ پاسخ التهابی

معمولاً التهاب به سه مرحله التهاب حاد و پاسخ ایمنی و التهاب مزمن تقسیم می‌شود.

التهاب حاد پاسخ اولیه به آسیب نسجی است و با واسطه‌ی آزاد شدن اوتاکوئیدهایی (۱۰) نظیر هیستامین و سروتونین و برادی کینین و پروستاگلاندین‌ها و لکوترین‌ها ایجاد شده و معمولاً قبل از بروز پاسخ ایمنی به وجود می‌آید. پاسخ ایمنی زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌هایی که از نظر ایمونولوژیک کارآمد هستند، در پاسخ به ارگانیسم‌های خارجی و یا مواد آنتی‌ژنی آزاد شده در جریان پاسخ حاد یا مزمن التهابی فعال می‌شوند. نتیجه پاسخ ایمنی ممکن است برای میزبان مفید باشد. مانند هنگامی که با تهاجم به ارگانیسم‌ها، آنها را فاگوسیته یا خنثی می‌کند. از سوی دیگر، اگر این پاسخ منجر به التهاب مزمن بدون بهبود فرآیند آسیب‌رسان زمینه‌ای گردد، ممکن است نتیجه آن زیان‌بخش باشد. در التهاب مزمن تعدادی از واسطه‌ها که در پاسخ حاد نقش مهمی ندارند، آزاد می‌شوند. از این واسطه‌ها می‌توان به اینترلوکین‌های ۱ و ۲و ۳، اینترفرون‌ها، TNF – α،  GM – CSF، PDGFاشاره نمود.

تمامی فایل های پیشینه تحقیق و پرسشنامه و مقالات مربوطه به صورت فایل دنلودی می باشند و شما به محض پرداخت آنلاین مبلغ همان لحظه قادر به دریافت فایل خواهید بود. این عملیات کاملاً خودکار بوده و توسط سیستم انجام می پذیرد. جهت پرداخت مبلغ شما به درگاه پرداخت یکی از بانک ها منتقل خواهید شد، برای پرداخت آنلاین از درگاه بانک این بانک ها، حتماً نیاز نیست که شما شماره کارت همان بانک را داشته باشید و بلکه شما میتوانید از طریق همه کارت های عضو شبکه بانکی، مبلغ  را پرداخت نمایید.